Optimiser l’usage des antibiotiques

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Optimiser l’usage des antibiotiques

L’unité INSERM UMR 1070, Pharmacologie des anti-infectieux, cherche à optimiser l’usage des antibiotiques avec un triple objectif : accroître l’efficacité, contrôler la toxicité et limiter l’émergence et le développement des résistances. Des travaux qui lui valent une reconnaissance internationale

 « De nombreux experts internationaux estiment que dans 20 ans maximum le risque de mourir d’une infection bactérienne sera plus grand que celui de mourir d’un cancer ». Cette phrase lancée d’emblée par le professeur William Couet, directeur de l’Unité Inserm, Pharmacologie des anti-infectieux UMR 1070, peut faire froid dans le dos, mais ce dernier sait de quoi il parle. Cela fait près de 20 ans que son unité labelisée Inserm en 2012 travaille sur la question de l’antibiorésistance. Et plus particulièrement sous l’angle du bon usage afin d’éviter l’émergence et le développement des résistances.

L’unité est née à partir d’un projet de recherche autour de la pharmacocinétique, « c’est-à-dire le devenir du médicament dans l’organisme et comprendre ses sources de variabilité pour adapter les posologies en fonction des différents types de patients », précise le professeur William Couet. Son objectif : appréhender le lien entre la dose et la concentration dans l’organisme, puis entre la concentration et l’effet, et ainsi être capable d’ajuster les doses pour obtenir un effet optimal des traitements.

« Initialement, nous nous sommes penchés sur la question des effets indésirables des antibiotiques. Puis quelques années plus tard, avec le renfort du professeur Olivier Mimoz, clinicien au CHU de Poitiers, alors responsable du service réanimation (aujourd’hui responsable du service des Urgences au CHU et co-directeur de l’UMR 1070) qui avait un parcours intéressant de recherche en pharmacocinétique, nous avons axé nos travaux sur le traitement des infections sévères en réanimation. »

La colistine

L’équipe de 20 personnes, constituée principalement de pharmaciens et de médecins, s’est particulièrement intéressée à un vieil antibiotique, la colistine, commercialisé en 1958 « et qui avait été abandonnée du fait de sa toxicité sur les reins. Nous l’avons ressorti des cartons car c’est de plus en plus souvent le seul antibiotique capable de détruire les bactéries multi-résistantes. Il a donc fallu revoir totalement les modalités d’usage de la colistine afin d’en assurer un bon usage. »

Une part importante des travaux a été d’appréhender l’avantage potentiel de l’administration de la colistine, puis ensuite des autres antibiotiques sous forme d’aérosol, pour lutter contre les infections pulmonaires. Par ce biais, l’objectif est d’arriver à des concentrations locales plus fortes qu’en donnant le produit par voie systémique (intra-veineuse) et dans le même temps réduire les concentrations dans la circulation sanguine dans le but d’augmenter le bénéfice-risque.

Adapter les excipients pour améliorer le ciblage

Autre originalité de l’équipe : ses compétences en formulation, c’est-à-dire à adapter les excipients afin d’améliorer le ciblage. « Par exemple en ajoutant les bons excipients, nous sommes capables de favoriser la diffusion de l’antibiotique dans les poumons pour une meilleure imprégnation pulmonaire. »

Axée sur une recherche translationnelle, c’est-à-dire de la paillasse au patient, très vite, cette unité, qui s’appuie sur l’expertise de cliniciens comme le professeur Olivier Mimoz mais aussi le professeur France Roblot, responsable du service des maladies infectieuses au CHU de Poitiers, a séduit par l’originalité de ces travaux. « C’est vrai que lorsque nous nous sommes intéressés aux antibiotiques, l’antibiorésistance n’était pas un sujet d’actualité de premier plan, mais nous avons décroché un PHRC national il y a 10 ans, et ce coup d’avance nous a alors donné, au moment où cette problématique est devenue une question de santé publique, une visibilité internationale et une intégration à de gros projets européens. »

Aujourd’hui William Couet est chairman d’un groupe pharmacocinétique européen de l’European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID).

Combinaison et aérosolisation

Plusieurs projets européens sont actuellement en cours. Concernant la thématique d’aérosolisation des médicaments, l’URM 1070 est engagée dans un programme Cost (mise en réseau des communautés scientifiques en Europe) intitulé SIMIHNALE. Ce programme s’intéresse à l’administration des médicaments en aérosol. « Nous étudions la pharmacocinétique intrapulmonaire des médicaments en comparant ce qui se passe quand on les administre par voie intraveineuse et par voie d’aérosolisation. »

L’équipe est également impliquée dans des projets publics-privés dits IMI : Innovation Medecin Initiative. Il s’agit d’une initiative européenne dont l’objectif est de permettre une meilleure coopération entre les industriels et les scientifiques. « L’infectiologie tient une place prépondérante dans ce type d’appel d’offres. Car aujourd’hui nous sommes arrivés à un point où les résistances apparaissent plus vite que les nouveaux antibiotiques. Le problème est que le marché n’est pas assez intéressant pour les industriels en termes de retours sur investissement. D’où l’intérêt de ces projets. Ce sont des accords gagnants-gagnants : Pour ces derniers c’est l’opportunité de bénéficier d’autorisations de mise sur le marché à moindre coût et pour l’Union Européenne de créer des réseaux d’experts capables d’apporter une réponse de santé publique. »

Partenariat avec des laboratoires européens

A l’heure actuelle, l’UMR 1070 travaille, sur ce type de projet (Combact Care), en partenariat avec la société pharmaceutique Pfizer et d’autres laboratoires européens sur de nouvelles combinaisons d’antibiotiques. « Dans ce cas, la résistance à cet antibiotique est liée à sa destruction par des enzymes, les beta lactamases, produits par les bactéries. L’idée est alors d’associer aux antibiotiques une molécule qui va empêcher la destruction par l’enzyme. » L’unité est l’équipe référente pour l’étude de la pharmacocinétique de cette association au niveau Européen.

Un autre projet de dimension européenne, financé par l’ANR (Agence Nationale de la Recherche) dans le cadre de JPIAMR (programmes internationaux qui associent 6 équipes maximum au niveau européen et deux équipes par pays), intitulé Co Action, porte sur les associations de nouvelles molécules. « A partir de la colistine nous réalisons des cocktails pour essayer de trouver des synergies. »

Quel que soit le projet, il y a toujours une logique de continuité vis-à-vis des recherches menées par l’unité. « En effet, tous les nouveaux projets que l’on dépose sont le prolongement d’un projet précédent. C’est en quelque sorte un cercle vertueux qui nous permet d’avoir plus de chance de succès. » 

Dans cette logique, William Couet est en train de répondre à un second projet JPIAMR où son équipe sera leader. Sa finalité : répondre là encore à la création de nouveaux antibiotiques. « L’idée est de combiner des antibiotiques avec des adjuvants naturels n’ayant pas forcément d’activité propre mais qui associés aux antibiotiques peuvent avoir des effets intéressants. »

L’équipe est aussi régulièrement partie prenante dans des projets d’ANR (Agence National de la Recherche) comme par exemple actuellement sur la limitation des usages de la colestine utilisé chez le porc pour le sevrage des porcelets. Ou régionaux, c’est le cas avec une évaluation sur les délais d’attente de consommation du lait issu des vaches traitées par des antibiotiques.

Depuis peu, une nouvelle thématique est en train d’émerger au sein de l’unité, portée par Olivier Mimoz : la prévention de l’infection par un bon usage des antiseptiques. Par sa reconnaissance, l’UMR 1070 sera partie prenante dans les discussions au niveau de l’Etat sur le projet de mise en place d’un plan sur la résistance aux antibiotiques.

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